Blog

В текущих условиях распространения новой коронавирусной инфекции и ограниченности доказательной базы по лечению COVID-19, использование препаратов в режиме «off-label» для оказания медицинской помощи пациентам с COVID-19 базируется на международных рекомендациях, а также согласованных экспертных мнениях, основанных на оценке степени пользы и риска при использовании терапии в режиме «off-label»

Правовое регулирование использования в процессе лечения коронавируса незарегистрированных и off-label лекарственных средств, медицинских изделий и технологий.

Текущее регулирование

В случае необходимости индивидуального применения по жизненным показаниям лекарственного средства, не зарегистрированного на территории Российской Федерации, решение о назначении указанного препарата принимается консилиумом федеральной специализированной медицинской организации, оформляется протоколом и подписывается главным врачом или директором федеральной специализированной медицинской организации.  (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Минздравсоцразвития России) от 9 августа 2005 г. N 494 г. Москва О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям Зарегистрирован в Минюсте РФ 2 сентября 2005 г. Регистрационный N 6972)

(ПИСЬМО МИНЗДРАВА от 4 февраля 2015 г. N 20-2/74 Решение о необходимости назначения препарата принимается консилиумом федеральной специализированной медицинской организации, или учреждения Российской академии медицинских наук, либо учреждения субъекта Российской Федерации, в котором оказывается медицинская помощь конкретному пациенту, оформляется протоколом и подписывается главным врачом или директором специализированной медицинской организации.)

Как правило, в подавляющем числе случаев консилиум дает добро на применение, однако в ряде случае Минздрав региона отказывает в ввозе, однако такое решение успешно оспаривается прокурором (в настоящее время, возможно, учитывая постановление президиума ВС, такое судебное решение возможно получить оперативно (если времени нет и другого выхода я бы рекомендовал применить незарегистрированное лекарство для помощи пациенту, почему, см. ниже).

Перед началом применения лечащий врач должен проинформировать пациента (в случаях, установленных законодательством Российской Федерации, родителей или законных представителей) о лекарственном средстве, об ожидаемой эффективности предлагаемой терапии, о безопасности лекарственного средства, степени риска для пациента, а также о действиях в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного средства на состояние его здоровья.

Не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке лекарственные средства могут использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия, а для лечения лиц, не достигших возраста, установленного частью второй статьи 24 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан, только при непосредственной угрозе их жизни и с письменного согласия их законных представителей.

При этом в обычной ситуации, даже если у зарегистрированного препарата  нет инструкции применения в определенной ситуации, его применять нельзя. Однако согласно последним временным рекомендациям Минздрава такие препараты – off -label — применять можно и нужно для борьбы с коронавирусом.

В временных методических рекомендациях Минздрава перечень возможных к назначению лекарственных препаратов для этиотропной терапии COVID-19 приведен в приложении 7. Рекомендованные схемы лечения в зависимости от тяжести заболевания приведены в приложении 8. Учитывая отсутствием объективных доказательств эффективности применения вышеуказанных препаратов при COVID-19, назначение лечения должно обязательно сопровождаться получением добровольного информированного согласия пациента (или его законного представителя). Согласно рекомендациям ВОЗ, возможно назначение препаратов с предполагаемой этиотропной эффективностью «off-label» (то есть применение с медицинской целью не соответствует инструкции по медицинскому применению), при этом их применение должно соответствовать этическим нормам, рекомендованным ВОЗ, 24 Версия 5 (08.04.2020) и осуществляться на основании Федерального закона от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», Национального стандарта Российской Федерации ГОСТ Р ИСО 14155-2014 «Надлежащая клиническая практика», приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» (зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 23 августа 2016 г., регистрационный № 43357), Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) об этических принципах проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, декларированных на 64-ой Генеральной ассамблее ВМА, Форталеза, Бразилия, 2013 г. Вышеуказанная практика оценки целесообразности применения лекарственных препаратов вне показаний, указанных в инструкции по медицинскому применению, является общепризнанной в мире.

Согласно тем же временным рекомендациям «среди препаратов, представляющихся перспективными для лечения COVID-19, следует отметить группу противомалярийных средств: хлорохин, гидроксихлорохин, мефлохин. Эти препараты используются для терапии малярии и некоторых других протозойных инфекций. Кроме того, в связи с противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектом, хлорохин и гидроксихлорохин нашли свое применение в лечении пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, такими как ревматоидный артрит и красная волчанка. Механизм действия противомалярийных препаратов против некоторых вирусных инфекций изучен не до конца, в опубликованных данных отмечаются несколько вариантов их воздействия на COVID-19, которые препятствуют проникновению вируса в клетку и его репликации. В небольших клинических исследования было показано, что комбинация азитромицина с гидроксихлорохином усиливает противовирусный эффект последнего».

Короткое заключение: «на передовой все средства хороши», Минздрав своими временными рекомендациями по существу разрешает применять для борьбы с коронавирусом off—label препараты, которые могут быть эффективны против коронавируса.

Как указано в Рекомендациях «В текущих условиях распространения новой коронавирусной инфекции и ограниченности доказательной базы по лечению COVID-19, использование препаратов в режиме «off-label» для оказания медицинской помощи пациентам с COVID-19 базируется на международных рекомендациях, а также согласованных экспертных мнениях, основанных на оценке степени пользы и риска при использовании терапии в режиме «off-label».

Если в распоряжении клиники или родственников есть off-label препарат, отсутствующий в списке рекомендованных Минздрава, однако в отношении него есть рекомендации ВОЗ или сведения о его опробации (описанные в зарубежной литературе), проведенные исследования, категорический вывод о неприемлимости использования таких препаратов представляется преждевременным, учитывая правовые последствия, о которых я буду говорить ниже. 

Что касается Медизделий, если есть возможность их получить от импортного контрагента-производителя ИВЛ или другого, можно просить в упрощенном порядке Росздравнадзор  о выдаче разрешения (Постановление Правительства РФ от 3 апреля 2020 г. N 430 «Об особенностях обращения медицинских изделий, в том числе государственной регистрации серии (партии) медицинского изделия»)

Медицинские изделия для борьбы с COVID-19 будут регистрировать по ускоренной программе.

На период до конца 2020 г. установлен упрощенный порядок регистрации серий (партий) медизделий, необходимых для борьбы с COVID-19. Речь идет об аппаратах ИВЛ, оксигенаторах, препаратах для выявления и изучения коронавирусов, системах искусственного кровообращения, термометрах, бахилах, медицинских халатах, перчатках и масках. Приведен перечень документов, направляемых в экспертное учреждение Росздравнадзора для регистрации изделия. Они рассматриваются в течение 3 рабочих дней. Решение о регистрации принимается Росздравнадзором в течение 3 рабочих дней с даты получения экспертного заключения. Удостоверение на серию (партию) выдается со сроком действия до 1 января 2021 г. При необходимости небольшие партии изделий из перечня могут ввозиться без разрешения Росздравнадзора для проведения испытаний (исследований), госрегистрации. Соответствующее уведомление направляется в Росздравнадзор в течение 3 рабочих дней с даты ввоза. Постановление вступает в силу со дня опубликования.

Но в список не включено программное обеспечение, например, сервис рентгенографии легких. Учитывая, что метод ПЦФ показал низкую информативность, а ряд импортных разработок более эффективен Москва проводит эксперимент (постановление правительства Москвы о проведении эксперимента по использованию технологий для анализа медизображений и на этот эксперимент выданы гранты, одним из грантополучателей явился израильский стартап (рассказать)).

Рентгенологические критерии диагностики воспалительных изменений органов грудной клетки при COVID-19. При оценке компьютерных томограмм выделяют следующие степени вероятности наличия КТ признаков вирусной пневмонии, которые могут соответствовать в том числе COVID-19:

Типичные проявления:

• снижение пневматизации легочной ткани по типу «матового стекла» с консолидацией или без нее, с утолщением внутридольковых септ («булыжная мостовая») или без них;
• множественные участки снижения пневматизации легочной ткани по типу «матового стекла» округлой формы с консолидацией или без, с утолщением септ («булыжная мостовая») или без них;
• «обратное гало» или другие признаки организующей пневмонии (в более поздних фазах заболевания);
• расположение преимущественно периферическое, двусторонний характер поражения. Сомнительные проявления (отсутствие типичных проявлений):
• множественные диффузные участки снижения пневматизации легочной ткани по типу «матового стекла», расположенные в прикорневых отделах или имеющие одностороннюю локализацию с консолидацией или без, с недостатком специфического распределения, а также не округлые и расположенные не по периферии;
• очень мелкие участки «матового стекла», не округлые и расположенные не по периферии.

Атипичные признаки (отсутствие типичных и сомнительных проявлений):

• изолированная долевая или сегментарная консолидация без «матового стекла»;
• узелки (солидные, по типу «дерева в почках»);
• кавитация;
• утолщение междолькового интерстиция с плевральным выпотом; 88 Версия 5 (08.04.2020)
• преимущественно односторонняя локализация;
• лимфаденопатия

Степень тяжести изменений оценивается на основании сочетания следующих УЗ-критериев: − состояние плевральной линии; − количество В-линий; − наличие и объем консолидаций легочной ткани; − наличие свободной жидкости. Ультразвуковая картина может показывать положительную или отрицательную динамику, однако, принимать решение о переводе пациентов в ОРИТ или выписки из стационара на амбулаторное лечение необходимо принимать только с учетом клинико-лабораторных данных, пример использования данных УЗИ для маршрутизации представлен в Приложении. УЗИ легких при пневмониях в повседневной практике не используется, поэтому врачи ультразвуковой диагностики РФ не обладают достаточными знаниями как об УЗ-изображении нормальной ткани, так и о патологических изменениях легочной ткани при интерстициальных изменениях. Массовое применение методики в качестве первичного метода диагностики коронавирусных пневмоний может привести к большому количеству как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Таким образом, методика оптимальна для сортировки и оценки динамики состояния — в таблице 6 приведена схема принятия решений.

Если речь не идет о лекарстве, можно рассмотреть такое медизделие как вспомогательное и не ключевое в лечении.

Особо следует остановиться на тактике лечения и принципах лечения и профилактики коронавируса

Должна обязательно обеспечиваться разная марщрутизация пациентов с подозрением на коронавирус и подтвержденным диагнозом. Особенно это актуально в связи с тем, что тесты сейчас не работают с достаточной степенью достоверности – все пациенты с симптомами должны рассматриваться как предположительно положительные, должна обеспечиваться их изоляция.

Очевидная проблема несовершенства тестов и приборов создает объективные причины для последующих отложенных проблем для врачей, претензий к ним по некачественному оказанию медицинской помощи.

В связи с этим сбор анамнеза становится особенно актуальным, однако сильно осложняется тем, что пациент может не понимать происходящего, а его родственники не могут быть допущены в красную зону. Поэтому анамнез должен собираться с самого начала наблюдения за пациентом (при первом обращении, врачами скорой помощи).

Также возникает проблема с медицинской документацией, которая обязательно должна быть сохранена на будущее, тем не менее бумажные носители могут быть заражены. Необходимо обеспечить юридические средства хранения всей медицинской документации по пациентам в красной зоне. В любом случае вне зависимости от уничтожения или не уничтожения обеспечить сканирование и цифровизацию историй болезни.

Риски и последствия для врача и медицинского учреждения

Если лекарственное средство или медицинское изделие, которое оказалось в распоряжении медицинского учреждения, которое эффективно для борьбы с коронавирусом, что делать?

Использование медицинских препаратов оф лейбл

Представляется проблематичным сразу его использовать, даже при оперативном получении заключения ВК или Минздрава,  весьма вероятно надо ждать до признаков жизнеугрожающей ситуации, использова все опробированные методы. Только в крайней ситуации, если врач понимает, что других вариантов нет, использовать.

Если это нужно для спасения жизни пациента, надо применять такие незарегистрированные средства, если они могут быть эффективны, а разрешения Минздрава ждать слишком долго. Однако во всех случаях нужно стараться получить заключение консилиума. При этом Минздрав фактически разрешил использовать off-label препараты, если их эффективность предполагается.

Если врач не использует, даже если лекарство опробировано за рубежом, сохраняется риск применения ст. 124 УК РФ.

Применение такого препарата даже если и не даст положительного эффекта должно осуществляться в целях спасения пациента, если же пациент скончается, а родственники обратятся в прокуратуру о том, что долго ждали или не применили вообще, возникает вопрос о наличии состава, предусмотренного ст. 238 и 238.1 УК РФ. Доказать, что человек умер от оф лейбл препарата практически нереально, а конструкция ст. 238 УК РФ нивелируется положениями о крайне необходимости (ст. 39 УК РФ — Не является преступлением причинение вреда охраняемым уголовным законом интересам в состоянии крайней необходимости, то есть для устранения опасности, непосредственно угрожающей личности и правам данного лица или иных лиц, охраняемым законом интересам общества или государства, если эта опасность не могла быть устранена иными средствами и при этом не было допущено превышения пределов крайней необходимости).

Согласно последней версии временных рекомендаций Минздрава по лечению коронавируса основным подходом к терапии COVID-19 должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симпмтомокомплекса жизнеугрожающих состояний, а именно пневмония, ОРДС, сепсис.

Конечно, можно считать, что превышение крайней необходимости будет иметь место, если применять сразу препарат оф лейбл, однако с учетом рекомендаций Минздрава такие препараты можно применять и до развития опасных патологий.

При этом Минздрав указал на список препаратов, которые не следует применять:

Примечание:

1. Данная таблица содержит список основных лекарственных взаимодействий, с полным перечнем можно ознакомиться на сайте https://www.covid19-druginteractions.org/
2. Основные взаимодействия хлорохина и гидроксихлорохина с антиретровирусными препаратами связаны с потенцированием пролонгирования интервала QT, вытекающей опасностью фибрилляции желудочков, необходимостью частого мониторирования ЭКГ у данных больных.
3. Запрещено – серьезные лекарственные взаимодействия, исключающие совместное назначение лекарственных средств
4. Не желательно – потенциальные лекарственные взаимодействия, которые требуют специального (пристального) мониторирования, изменения дозирования или времени приема препаратов.

Медицинские же изделия можно применять факультативно, указав в ИДС на возможность применения любых медизделий, вне зависимости от поставщика, объяснить пациенту, что применяются такие изделия дополнительно и факультативно, важны для перепроверки диагноза. При этом в каждом отдельном случае врач принимает решение фиксировать ли в медицинской документации, имеющей юридическое значение, факты применения, например, ПО, которое использовалось факультативно.

Что делать?

• Однозначно ориентироваться на рекомендации Минздрава, тщательно с ними ознакомиться
• Использовать рекомендации Минздрава для выбора более гибкой тактики лечения
• Оценка сопутствующих патологий на предмет решения вопроса о выборе лечения с учетом рекомендаций Минздрава.
• Получать от пациента расширенный ИДС на применение препарата, как незарегистрированного, так и off-label, а также медизделия
• В случае когда в условиях недостатка времени стоит выбор между жизнью и смертью пациента и резонными проблемами правового характера (использование незарегистрированных и off-label препаратов) получить письменное собственноручное заявление пациента или его представителя на использование подобных лекарств и препаратов, особенно в ситуациях, указанных в рекомендациях Минздрава, то есть в даже упреждающих жизнеугрожающих состояниях.
• Предполагая возможные очевидно отсроченные проблемы в связи со смертью пациентов с диагностированным коронавирусом или развитием сопутствующих заболеванием, в том числе в связи с применением тяжелых препаратов для борьбы с коронавирусом, необходимо правильно говорить с пациентами. Обычная статистика по искам и заявлениям о возбуждении уголовных дел в связи с некачественным оказанием медицинской помощи даже превышает мою предполагаемую оценку, что связано с неправильным построением как общения с пациентом в ходе лечения, так и неправильным или несвоевременным переговорным процессом после возникновения претензий.
• Исходя из выще указанного, в том числе из предположения о том, что врач (клиника) не договорится с пациентом, в наиболее проблемных случаях готовиться к этому посредством детального сбора анамнез жизни пациента, в том числе за предшествующее вспышке коронавируса время, чтобы понять, какая составляющая неразрешенной проблемы лежит на плечах пациента. Указанное может стать предметом переговоров. В частности нарушение режима самоизоляции (карантина), позднее сообщение или несообщение о сопутствующих патологиях. Акцент на всех лекарствах, принимаемых пациентом до получения помощи в условиях стационара и т.д. Полное отражение в мед документации подобных сведений.
• Обеспечивать хранение всей медицинской документации по пациентам, не допускать уничтожения без копирования, по возможности переводить в цифру.
• Анамнез должен собираться с самого начала наблюдения за пациентом всеми возможными способами (при первом обращении, врачами скорой помощи).
• Обеспечивать маршрутизацию разных категорий пациентов, не допускать контактов между положительным пациентами и неподтвержденными.